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Nature探討研究新熱點:癌症相分離

2021-06-24 14:32:38健康
相分離及其在癌症中的作用一直是一個缺失的難題,這一發現是最早將相分離與癌症形成聯絡起來的發現之一。

Greg Wang

北卡羅來納大學教堂山分校和Lineberger綜合癌症中心的研究人員發現了一種啟用特定基因,導致癌症發展的新機制。

他們指出,融合兩個不相關基因的突變可以促進類似於油和水混合,但不融合時觀察到的過程。該過程稱為液-液相分離,發生在細胞核內,並能夠形成具有各種物理特性的隔室,這些隔室可以促進癌症,例如急性白血病。

這一研究結果6月23日線上發表在Nature雜誌上。

什麼是相分離?

2009年,Hyman和Brangwynne在Science發表了題為:Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation 的文章,提出了細胞內有相分離,這個過程可以提供一種特定的方式讓細胞內的特定分子聚集起來,從而在「混亂的」細胞內部形成一定「秩序」。

近幾年的研究表明,液-液相分離(LLPS:liquid-liquid phase separation)可能是細胞形成無膜細胞器的物理化學基礎。此後,相分離領域逐漸成為生命科學領域研究的熱點,相關的文章近年來呈現井噴似的增長。

相分離在癌症中的作用

「相分離及其在癌症中的作用一直是瞭解這種疾病的一個缺失的難題,」研究論文主要作者,Lineberger綜合癌症中心Greg Wang博士說,「這一發現是最早將相分離與癌症形成聯絡起來的發現之一。」

這一發現為連線生物學和物理學的複雜、多步驟過程帶來了新的見解。為了幫助解開這一過程,研究人員在攜帶名為 NUP98-HOXA9 的常見基因融合的癌細胞中進行了實驗。這種異常融合僅存在於白血病患者的血細胞中。

文章另外一位作者Douglas H. Phanstiel 博士解釋說,「因為在其他惡性腫瘤中觀察到了類似的基因融合,所以我們闡明的機制也可以解釋其他型別的癌症,我們相信我們的研究可以開闢新的創新途徑來攻擊癌細胞。」

在 NUP98-HOXA9 產生的蛋白質內是非結構化的延伸,稱為無序結構域(intrinsically disordered regions,IDRs,生物通注)。IDR 的作用一直是個謎,但研究人員發現,當 NUP98-HOXA9 蛋白在細胞核中達到臨界濃度時,IDR 會促進它們液-液相分離,從而導致 NUP98-HOXA9 被定相或分隔。

「液-液相分離改變 NUP98-HOXA9 蛋白行為的方式是使它們與靶基因的結合更強,NUP98-HOXA9 蛋白的 DNA 結合在相分離時會產生一種獨特的模式,稱為‘超級增強子’。NUP98-HOXA9 蛋白與 DNA 的更強的、超級增強子樣結合導致該因子的活性更強,這是形成侵襲性血癌的基礎。」

「從理論上講,一種專門破壞或溶解由 NUP98-HOXA9 形成的相分離液滴的藥物可能是一種治療劑,我們希望研究針對相分離的可能治療劑,因為我們知道這個過程也會影響神經退行性疾病,例如阿爾茨海默氏症,這種疾病患者在大腦中積聚的斑塊可能部分是由於液-液相分離,」Wang博士說。

相分離與染色質環

研究人員還發現,相分離可以透過建立染色質環來影響基因組的三維結構,染色質環組織基因組並幫助控制哪些區域活躍,哪些不活躍。但是,這種結構的改變在異常形成時會導致人類疾病。

「我們的發現是透過相分離形成染色質環的第一個明確證據,這種新的環似乎透過將染色質的調控區域與癌症基因連線起來,從而增加了癌症基因的表達和致死率,推動了癌症的發展。」

總之,基於這項最新的研究發現,現在可以更好地理解細胞內生物學、物理學和遺傳學之間複雜的相互作用。在實驗室中進行了大部分實驗後,科學家們希望能夠在不久的將來研究生物體和其他疾病過程的相關重要方面。

參考文獻

Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development